平成21年度第1回TC194国内委員会議事録

日時：2009年6月8日（月）午後2 - 5時
場所：主婦会館プラザエフ
参加者：土屋、中村、大橋、中田、中岡、岸田、黒澤、松岡、山影、酒井、谷川、入村、金澤、加藤、菊池、�`島、上崎、小泉、柚場、豊田、小林、佐藤（則）、吉原、中橋、坂口

議事

１． JIS出版について
　以下の二つのISOについて、翻訳JIS出版のための作業を開始することを決定した：　

• ア）ISO 10993-1 Biological evaluation of medical devices - Part 1: Evaluation and testing within a risk management system
  これはISO 10993-1:2003 の改訂版である。現在、FDIS投票待ちの状態であるが（4月の時点では、5月中に正式に回覧されるとのことであったが、未だ回覧されていない）、大幅な改訂であるため、前倒しで作業を始めることとした。翻訳作業は、中村、坂口、中田、柚場で行う（まずは、2003年版と異なる部分にマーカーを引く作業を中村が行う）。
• イ）ISO 10993-7 Biological evaluation of medical devices - Part 7: Ethylene oxide　sterilization residuals
  ほぼ翻訳作業は済んでいるので、中橋、中村、神崎で最後の詰めを行うと共に、原案作成委員会委員選定を開始し、なるべく早くJIS化の公式作業ルートに乗せることとした。（追記：その後に、PMDAからは品質管理部基準課・池田潔氏が推薦された。）

２． TC194済南（中国）会議報告
　4月20日〜24日の間、中国・済南市で開催された総会の報告があった：

• WG2（坂口）：(1) DIS 10993-13 Biological evaluation of medical devices -- Part 13: Identification and quantification of degradation products from polymeric medical devices へのコメント（主に、Bibliographyの整備関連）の採否を討議。FDISとする事に合意。(2) 分解試験条件の用語"simulated environment"の意味をより良いものにすること、長期埋植機器の"accelerated degradation test"のデザインについての新規提案を作成することが決まった。
  
• WG4（上崎）：GCPに関するWGである。済南会議ではWG4は開催されなかったが、同時期にDelft（オランダ）において編集会議が開催され、その世話人であるMs Danielle Giroud 氏が最終日の総会に出席したこと；その場で、WG4 convener であるDr. Ziegler を換えることが決まったこと；本年の第2回の編集会議が現在(6/8)、米国で開催されており、日本からは上野、矢野両氏が出席していること；9月にWG4会議が米国で開催されること；新しいconvenerのnominationの公式依頼があったこと、が報告された。
  
• WG5（山影）：細胞毒性試験に関するFDIS 10993-5　の細部修正の経過がconvener(Dr. M. Doser)から報告された。その修正を反映したISO 10993-5:2009 が6月1日に出版された（委員へ配布済み）。しばらく改訂予定はない。
  
• WG6（松岡）：日本ガイドラインに関するAnnex D の主要部分は、ほぼ収束しつつある（有機溶媒抽出の詳細抽出条件に関心が移っている）。今回の最大の論点は遺伝毒性試験のtest batteryに関してであった。すなわち、これまでは,　１）two in vitro tests実施 →　どちらかで陽性の場合 →　2) in vivo test を実施する、の2段構え(tier approach)であったが、FDAのDr. Toy がこれら3試験を並列に実行すべきだと主張（根拠は、ICH Guideline）、合意が得られなかった。どのような場合に3試験実施が必要なのか、それをDr. Toyが示すこととなった。本案件は次回WG6で引き続き討議される。その結果、stageをCD 10993-3 ver 2として投票にかけ、本年末に中間WG6会議を開催して更に審議することになった。
  
• WG8（土屋）：刺激性および感作性に関するDIS 10993-10 投票に関するコメントを逐一審議し、修正した。その結果、FDISへ進めることに合意した。主たる論点は、１）皮内反応試験の細部の変更；２）ヒト皮膚刺激性試験とISO 14155との関連性；３）感作性試験において、陽性対照の試験を実施するタイミング；４）機器抽出物の感作性評価におけるLLNA試験の有効性について、であった。４）についてDr. Toy から報告があったが、芳しい成績ではなかった。その理由は不明（おそらく、抽出方法に問題があったためと思われる）。
  
• WG9（血液適合性試験）：山本欠席のため、坂口が報告。規格（Part 4:　Selection of tests for interaction with blood）に評価すべき項目は規定されているが、試験方法の詳細やその現実的意味については多くの問題がある。特に、溶血性試験のデザイン、thrombosis 評価、補体活性化試験の意味などが指摘された。これらに関する医療機器企業の実際評価経験を寄せてほしいとconvenerから要請された。これまでの改訂方針は参考文献を充実させる方向であったが、4年間かけて規格全体を見直しする方向に変更したことを踏まえて、国内委員会での検討を充実させるべきである。
  
• WG10（坂口）：ISO 10993-6, Biological evaluation of medical devices -Tests for local effects after implantation 2007年版の利用状況や課題について討議された。その中で、Annex E（NAMSAがよく使っているスコアリングシステム）の科学的妥当性も話題となった（FDAはこの部分をrecognizeしていない）。この点については、次回総会の前に改善する作業を行うこととした。他に、埋植部位、期間などをより詳細に規定した指針がほしい；対照物質（特に、生分解性材料）の標準化ができないか；などの意見が出た。
  　FDAのDr. Toy が、�@wear particle の埋植評価の必要性、�Aneuro-implantation protocol について提案した。�@については、Part 6 の次回改訂までは見送ることになった。�Aについては、動物への侵襲度の高さや評価の不確実性があり、標準試験法とするのは無理があると判断された。これについては、更に調査を進め、その結果を次回WGで報告することとされた。
  
• WG11（中村、中橋）：主題は、�@ Threshold toxicological concern (TTC) と�A DEHP 基準値に関するTS作成　�B ISO 10993-17 改訂　であった。
  
  • �@の概念はすでに医薬品分野（ICHでの不純物に関するガイダンス）や食品分野（Kroes, R. et al, Threshold of Toxicological Concern for Chemical Substances Present in the Diet: A practical tool for assessing the need for toxicity testing. Food and Chemical Toxicology, Vol. 38, No.2-3, pp255-312, 2000; 食品衛生法第１１条第３項に規定する「人の健康を損なうおそれのない量として厚生労働大臣が薬事・食品衛生審議会の意見を聴いて定める量」の設定について（案））で採用されている。この（一定の一日暴露量以下の場合に試験実施不要とする）概念を医療機器分野へも適用しようとするものである。討議の結果を踏まえ、現在のNWIPのドラフトを更に発展させるためにTF4をつくり、WG11, 6, 7の共同で作業することになった。なお、TTCの概念はISO 10993-17 の中に含める意向である。
  • �AISO/PDTS 29741, Technical Specification for Development of Tolerable Intake Values for Di(2-ethylhexyl)phthalate (DEHP )　では、DEHPに関する各国地域の規制状況が報告された。EUでのDEHP含有を示すシンボルマークの義務づけ；日本での小児用フィーディングチューブでのDEHP使用記載義務、が注目された。今回の討議を踏まえ、CDとして3ヶ月投票にかけることになった。
  • �BISO 10993-17:2002, Establishment of allowable limits for leachable substances の改訂についてはほとんど議論されなかったが、1) TTCの概念を導入すること；2) 基準値設定のガイダンスが必要であること；3) 医療機器の生物学的安全性評価へ利用するガイダンスの必要性、があるので、改訂発議(NWIP)をすることになった。
  
  
• WG12（中村）：CD 10993-12: Biological evaluation of medical devices - Part 12: Sample preparation and reference materialsのコメントについて討議。大半はAnnex D Exhaustive extraction of polymeric materials for biological evaluation （日本ガイドラインの原理の説明）に関するものであった。CDのAnnex D原案に記されていた図、表をすべて削除し、簡潔な説明とすることで合意が得られ、DISのステージとすることになった。
  
• WG13（中村）：ISO 10993-16: Biological evaluation of medical devices -- Part 16: Toxicokinetic study design for degradation products and leachables の定期見直し投票に基づいて、改訂DISについて討議した。簡単な修正のみでFDISとすることになった。1998年版と基本的な相違はない。
  
• WG14（中村）：ISO 10993-18: Chemical characterization of materials の3年見直し投票を踏まえて、改訂するかどうかを討議した。コメントの大半はISO 10993シリーズの他のパートとの整合に関するeditorialなものであり、その点を修正すれば、改訂する必要はないという結論になった。
  
• WG15（土屋）：このWGはstandardを作るものではなく、将来の課題や方向性を自由に討議し、提案するためのものである。以下の話題があった：
  1. Guidance on the conduct of biological evaluation within a risk management process：これは近く出される予定のFDIS 10993-1:2009 のガイダンスを目的とする文書である。FDIS 10993-1:2009の公表と同時に、WG15エキスパートに回覧してコメントを求める。
  2. Nanotechnology Reference and discussion ：Dr. John Lang が関連情報を提供。TS 10993-20: Principles and methods for immunotoxicology testing of medical devices の定期見直しの際にこれらを考慮するとされた。
  3. Standardization in Tissue Engineering and discussion of the potential impact on the various ISO/TC 194 Working Groups：Mr. Geertsma がEUのadvanced therapy medicinal products の規制枠組みについて説明。
  4. Toxicological evaluation of biodegradable polymers：土屋が再度、生分解性ポリマーの毒性評価に関する情報の提供を要請した。それらを次回までに纏めることとされた。
  5. Other business：Dr. Ron Brownが混合物の毒性評価に関するTFを立ち上げ、以下の人が協力者として手を挙げた：1. Mr. Brown (TF leader) 2. Mrs. Carlander 3. Dr. De Jong 4. Dr. Reverdy 5. Dr. McNamee6. Dr. Tsuchiya

３．投票案件および本年度WG開催予定について：下記について中村から報告された。

• ア） ISO 10993-19: Physico-chemical, morphological and topographical characterization of materials の定期見直し（投票期限：9/15）　―　アンケート用紙を各委員へ送付し、委員は自分の評価を用紙に記入したものを中村宛に返送すること。それを総合して、中村が方針案を作る。
• イ） SC1/WG1の新規課題について：CD 13022 Tissue product safety - Application of risk management to viable materials of human origin used for the production of medical products （投票期限：7/22）および、それを討議するためのSC1会議（9/22 - 25, Rockville, USA）参加登録期限（8/9）
  これは、旧来のTC194国内委員会の枠を越えるものであるので、関係者で対応を討議するための準備会議を中村が6月12日に設定したこと；この準備会議の討議結果に基づいて、対応案をTC194国内委員会へ提案すること、が了承された。
• ウ） WG4の新しいconvenerの推薦に関するCIB投票（7/3）　―　新convenerを推薦することが要請されている（期限：7/3）（上記２．WG4報告参照）。上野、上崎、矢野の三人で方針を決定してもらうこととした。
• エ） 本年中に開催が予想される会議は以下の通り：
  　WG4 - August or September, USA
  　WG6, 9, 16 - November, USA
  会議が決まり次第、参加予定を柚場まで報告することとされた。

４． 本年度国内委員会体制について

1. 委員の間に数件の異動があった。それらが報告され、引き続き国内委員としてお願いすることが了解された：千秋委員（テルモ・ヨーロッパへ異動）；佐藤（則）委員（３Mヘルスケアへ異動：引き続きACCJのリエゾンを努める）；金澤委員（PMDAへ異動）
2. 委員の追加：血液適合性に関する専門家として、酒井氏（東レ嘱託）に加わっていただくことを承認
3. 委員長の交代：土屋委員長が国立衛研を定年退職されたので、松岡・新療品部長との間で委員長を交代することとなった。松岡新委員長は、副委員長を新たに設けてほしいと要望された。土屋氏は引き続き委員として活動される。
4. 中村事務局長は退任したい意向を表明し、後任に中岡委員を推薦。承認された。なお、事務局次長として事務引継ぎを行う。委員は退任しないことになった。
5. これらの変化を国内委員会規約に反映させるために、土屋、松岡、中村、中岡で規約改訂案を作成し、委員に回覧後に、新規約を発効させることになった（6月15日付けで改訂された）。

以上