ISO/WD 10993-10 REVISION OF 
BIOLOGICAL EVALUATION OF MEDICAL DEVICES
TESTS FOR IRRITATION AND SENSITIZATION　について

1998.2.16　中村晃忠

有識者各位、

　ご存じの如く、ISO/TC194/WG8では、現在、デンマークのアンデルセン教授の
リードの下に、上記表題の試験法の見直しを行っています。別添の文書は、
その見直しの第１次案です。この見直し案についてコメントを求めます。
 なお、コメント提出期限は３月５日ですので、私への意見提出は２月２０日まで
にお願いします。
 この見直し案の特徴の解説と私の個人的な見解を以下に記しますので、
参考にして頂ければ幸いです。

○　4. General principle, stepwise approach

　本改訂案の最大の特徴である。以下のステップのすべて、またはどれかを
採用して、試験の軽減をはかろうとするものである。

第１ステップ： literature review 文献調査
　含有物質および構造類似物質の各種情報（刺激性、感作性情報も含む）を調べる。
　解説：日本のガイドラインでも、この思想は採用されている。

第２ステップ： characterization of test material　試験材料の特定
　以下の各種スタンダードを利用して、試験材料のキャラクタリゼーションを行う。
  ISO/DIS 10993-9 Degradation of materials related to biological testing
  ISO 10993-12 Sample preparation and reference materials, clauses 5-8
  ISO/DIS 10993-13 Identification and quantification of degradation 
      products from polymeric devices
  ISO/CD 10993-14 Identification and quantification of degradation 
      products from ceramics
  ISO/CD 10993-15 Identification and quantification of degradation 
      products from metals and alloys
  ISO/CD 10993-18 Characterization of materials
  解説：これらの試験法による試験結果から、その材料からの溶出物の特定
およびある程度の定量ができる。これらの試験は揮発性物質の検出に弱点があるが、
いろいろな抽出媒体への溶出物情報を得ることが出来る。

第３ステップ： in vitro test イン・ビトロ試験
　できれば、イン・ビトロ試験を先行させ、その結果で動物試験を省略したい、
という考えが述べられている。しかし、"At the present time there are no 
validated in vitro tests (other than simple screens) to detect irritants 
or sensitizers."とも述べている。
　解説：少なくとも、「細胞毒性試験で陰性の場合は、皮膚刺激試験は陰性と
いえる」については合意が得られると思うが。

第４ステップ：in vivo tests イン・ビボ試験
  以上のステップで、強い刺激性や感作性が予測されない場合は、
イン・ビボ試験(acute in vivo animal studies)を行う。
acute toxicityを示さない場合は、さらにrepeated exposure による試験を行う。
　解説：おそらく、この文章は次のような意味であると思う。従来の刺激性試験
や感作性試験は単回投与試験である。その意味でacute studies としている。
それに対し、特にスウエーデンなど北欧グループは以前からrepeated exposure
の試験系(cumulative contact enhancement test: CCET)を取り入れることを
主張していた。その方が感度がよいと主張している。
それが反映されていると考える。

第５ステップ：non-invasive human tests/clinical trials 非侵襲的ヒト試験
または臨床試験
　If the material has been demonstrated not to be a sensitizer, studies 
on skin irritation may be considered in humans.
　解説：感作性物質が明らかな場合は、ヒトでの試験は避けるべきである。
そうでない場合、ヒトでの刺激性試験を実施することができる。
　ヒトでの試験については、Guidance on the Content and Format of Premarket 
Notification [510k] Submission for Testing for Skin Sensitization to 
Chemicals in Latex Products (July 28, 1997) も視野に入れるべきか？

○　5. Pretest consideration 試験を実施する前に考慮すべき点

　この部分も本改定案の特徴である。すなわち、試験を実施する前に考慮すべき点
として、次の５点を挙げている：
１）ISO 10993-1 Tests and evaluation, Clause 5
２）セラミックス、金属、合金の場合の配慮
　解説：これらの場合は、比較的要素が少なく評価は簡単という認識。
日本のガイドラインでもその認識に立っている。
３）配合成分を知ること
　解説：それが分かれば、かなり評価は楽になる。
４）既存データの利用
　解説：種々のデータソース（材料供給企業からの情報、材料マスターファイル
も含め）を利用することに言及。CD 10993-18 Material characterizationの記述
との関連を配慮する必要があろう。
５）分析データ
　解説："When compositional details are unavailable or only qualitative 
information is available it may be necessary to undertake analysis of 
a material."とされている。
　私は、この部分を以下のように修正すべきだと考える："When compositional 
details are unavailable, only qualitative information is available, or 
new or unknown substances may be expected to be born during the 
manufaturing, it may be necessary to undertake analysis of a material."

○　その他

　感作性試験の解説の付属書（Ｄ．２）および引用文献に若干の修正と追加が
必要と考える。以下の通り。

　7.3 Other important factors determining the outcome of the test の
最後に次の文章を加える。この文章は改訂前のPart 10: 6.1に記述されている
ものである。
　"The relative sensitization potencies of substances can be defined 
in terms of the minimum (lowest) induction concentration required to 
induce a given level of sensitization."

　7.4.6 Evaluation of results に同じくlowest sensitization concentration
の定義をいれる。すなわち、最終パラグラフの次に新しいパラグラフとして次の
文章を加える。
　"The relative sensitization potency is determined with the value of 
the lowest induction concentration of  the sample that induces a given 
level of sensitization in the animals." 

　p55 D.2 Background information on sensitization testsの最後の段落の前に、
assessmentに関するRobertsの文献とNakamura の文献を加える。すなわち、
　"The risk, e.g. incidence and severity, of the allergic reaction to 
the product is determined mainly with the following two factors: 
the sensitizing potency of the chemical allergen and its amount in the 
product.  The relative sensitizing potencies of chemicals can be defined 
in terms of the minimum induction concentration required to induce a 
given level of sensitization: the lower this concentration, the more 
potent the sensitizer (Roberts, 1987), and it was shown that the 
significant incidence of allergic contact dermatitis was found in human 
when the residue level of the allergen in the product exceeded its minimum 
induction concentration obtained by GPMT (Nakamura, et al., 1994).

Roberts, D.W. Structure-activity relationships of skin sensitization 
potential of diacrylates and dimethacrylates, Contact Dermatitis, 17: 
281-289, 1987.

Nakamura, A., Momma, J., Sekiguchi, H., Contact Dermatitis, 31: 72-85, 
1994.

  D.2  p54  para 2, line 7 ", however, mild sensitizers responding in 
the GPMT was not identified (Basketter and Scholes, 1992)." の後に
次の文章を加える：
　"A new experimental design of sensitive mouse lymph node assay was 
developed (Ikarashi, et al., 1993) and validated using thioureas and 
disperse dyes (Ikarashi, et al., 1994 and 1996).

Ikarashi, Y., Tsuchiya, T., Nakamura, A.,  A sensitive mouse lymph node 
assay with two application phases for the detection of contact allergens, 
Arch. Toxicol., 67: 626-636, 1993.

Ikarashi, Y., Ohno, K., Momma, J., et al., Assessment of contact 
sensitivity of four thiourea rubber accelerators: comparison of 
two mouse lymph node assays with the guinea pig maximization test, 
Food Chem. Toxicol., 32: 1067-1072, 1994.

Ikarashi, Y., Tsuchiya, T., Nakamura, A., Application of sensitive 
mouse lymph node assay for detection of contact sensitization capacity 
of dyes, J. Appl. Toxicol., 16: 349-354, 1996.